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基于LEAP-012研究中中国亚组取得的突破性成果，2025年6月10日，PD-1抑制剂帕博利珠单抗获中国国家药品监督管理局（NMPA）正式批准，和仑伐替尼联合经动脉化疗栓塞（TACE），用来医治不可切除的非转移性肝细胞癌患者。这一批准不仅是该适应症在中国的首次获批，亦是全世界内的“零突破”，具备极其重大的里程碑式意义。
为推动前沿研究成果在临床实践中的快速转化，医学界肿瘤频道特邀复旦大学附属中山医院孙惠川教授、西安国际医学中心医院消化病医院韩国宏教授，结合我国肝癌诊疗的现实挑战，深入解析LEAP-012研究的关键数据及其临床意义[1]。旨在帮助临床医生科学理解帕博利珠单抗联合治疗策略在不可切除肝细胞癌（uHCC）患者中的潜在价值，精准把握国际前沿研究带来的诊疗新机遇，并为构建具有中国特色的肝癌综合治疗体系提供前瞻性与实践指导参考。
孙惠川教授指出，在我国，大多数肝细胞癌患者初诊时已处于中晚期，失去了根治性手术的机会，治疗主要依赖介入治疗或系统性治疗。尽管在真实世界临床实践中，对于uHCC早已开始探索系统治疗与局部治疗相结合的联合方案，并展现出良好的疗效与安全性，但还需要高质量循证证据支撑形成统一的临床规范和广泛认可的标准方案。在这一背景下，LEAP-012研究的发布为uHCC的综合治疗提供了关键循证支持。研究结果为，帕博利珠单抗联合仑伐替尼和TACE方案总人群中中位无进展生存期（PFS）延长至14.6个月，而在中国人群中则延长至16.6个月，疗效更为突出。同时，该方案的客观缓解率达到71.3％，展现出显著的肿瘤控制能力，尽管该研究的总生存期（OS）数据尚且还没完全成熟，但已显示出积极获益趋势。此次该方案在中国的获批，为uHCC三联治疗模式的规范化应用提供了坚实依据，也推动了该领域治疗策略的发展升级。
然而，要使更多患者真正获益，仍需进一步应对临床实践中面临的诸多挑战。首先，应通过精准分层筛选人群，明确不同患者最适合的治疗策略，避免疗效有限或耐受性不足的患者承受额外风险。其次，对于肝功能受损或伴有明显肝硬化的患者，需要探索更安全、更可耐受的治疗组合。同时，还需制定清晰的转化路径和决策标准，以在最佳时机实现患者由不可切除向可切除的转化，提升根治可能。展望未来，唯有依托全国专家的共同努力，并结合企业持续的科研与临床支持，才能一直在优化患者分层标准与综合治疗策略，全方面提升HCC的整体疗效，使更多患者由此受益。
韩国宏教授表示，中国是肝癌大国，尽管近年来免疫、靶向、及局部等治疗方法持续不断的发展，但总体疗效仍不理想，患者5年生存率不足15%[2]。在这一背景下，免疫联合靶向并结合局部治疗为uHCC带来了全新的综合治疗模式。与单纯依赖局部或系统治疗相比，三者的有机结合不仅在机制上互为补充，更能实现协同增效，从而最大限度发挥局部与全身治疗的双重优势。此次，帕博利珠单抗联合仑伐替尼和TACE方案的获批，正是这一治疗模式的生动诠释，同时也标志着uHCC治疗格局的重要转折。
值得强调的是，LEAP-012研究的价值不仅体现在显著提升患者生存获益，更在于为肝癌治疗提供了新的思路与方向。该研究验证了联合治疗模式的可行性和价值，也由此提出了后续探索中亟需回答的两个核心问题：其一，如何逐步优化局部治疗与系统治疗的结合方式，以实现疗效最大化；其二，如何通过精准分层与患者筛选，确定最大有可能从该模式中获益的人群。此外，还需通过真实世界研究与随机对照试验的互补，进一步揭示联合治疗在实际临床中的真实价值。总体而言，LEAP-012研究不仅突破了长期以来中期肝癌以TACE为标准治疗方法的局限，更推动了其向更为综合、个体化的方向迈进。
孙惠川教授表示，以往介入治疗在中期肝癌患者中疗效差异较大，其部分原因主要在于患者间肿瘤负荷存在非常明显差异：肿瘤负荷较低的患者通过单纯TACE就可以获得良好疗效，而肿瘤负荷较高的患者疗效则相对有限。针对这一问题，LEAP-012研究通过在入组时采用“6-and-12”模型对肿瘤负荷进行精准分层，从而确保各治疗组之间的基线特征平衡。这一设计策略不仅仅可以更精准地评估帕博利珠单抗联合仑伐替尼与TACE的三联治疗疗效，还能大大降低因患者异质性带来的结果偏差，为研究结论的科学性和可靠性提供坚实的设计基础。
LEAP-012研究作为一项注册性临床试验，以严谨设计和规范执行提供了最高级别的循证依据，证实了三联方案相较于单纯TACE在生存获益以及ORR方面具有了显著优势，并且这一疗效在中国亚组人群中疗效更为突出。有必要注意一下的是，中国肝癌患者多合并基础肝病，乙型肝炎病毒（HBV）感染为主要病因，且肿瘤负荷大，使用联合治疗模式可能更符合我国临床实践需求。此次帕博利珠单抗+仑伐替尼+TACE方案获批不仅进一步夯实了联合策略在中国患者中的适配性，也为临床医生在患者分层、疗效预判及治疗决策方面提供了更明确、可操作的证据支持，推动了uHCC诊疗的规范化与精准化发展。
韩国宏教授表示，真实世界中接受TACE治疗的肝癌患者往往超出指南推荐的适应证，且疾病状态复杂多样，这对治疗决策和疗效预测提出了更加高的要求。在临床实践中，虽然Up-to-Seven标准常用于疗效评估，但该模型最初设计用于肝移植患者筛选，难以全面适用于接受TACE的广泛人群。为此，我们团队联合多中心研究者提出了“6-and-12”模型[3]，将患者分为≤6、6–12、12三组，分别对应低、中、高肿瘤负荷。研究结果为，不同分层患者接受TACE后的中位OS存在非常明显差异，验证了该模型对于肿瘤负荷在预后评估中的有效性，为精准识别可从TACE获益的患者提供了重要依据。
基于“6-and-12”模型，LEAP-012研究对患者进行了分层，以更精确评估不同群体对治疗策略的获益。该研究的主要终点为PFS和OS。结果显示，与单纯TACE相比，帕博利珠单抗联合仑伐替尼和TACE方案治疗显著延长PFS（HR=0.66），使疾病进展风险降低34%。在中国亚组分析中，PFS的HR为0.53，即疾病进展风险降低47%；OS的HR为0.58，意味着死亡风险降低42%。基于LEAP-012研究所取得的突破性成果，帕博利珠单抗联合仑伐替尼和TACE的治疗方案已正式获批新的适应症，这不仅为我国uHCC的临床治疗提供了全新的选择，更重要的是为局部治疗联合系统治疗提供了可借鉴的成功模式。
孙惠川教授表示，随着LEAP-012研究的成功以及相关方案的获批，未来在中期肝癌的治疗中，临床医生将更有信心推荐系统治疗与局部治疗相结合的综合策略。这一突破不仅有望推动《原发性肝癌诊疗指南》的更新与完善，也为一线治疗策略的选择提供了新的循证依据和临床思路。在患者全程管理层面，更加明确且循证的标准化方案，将明显提升治疗的规范性与可及性，帮助更多患者接受到规范的个体化治疗。展望未来，如何在真实世界中逐步优化联合治疗的人群筛选、明确最佳治疗时机，并探索合理的序贯或转换治疗模式，将成为推动肝癌治疗格局持续进步的重要课题，也将为患者带来更多长期获益的可能。
韩国宏教授则指出，随着靶向、免疫及介入等多模式联合策略的不断成熟，尤其是LEAP-012等高质量研究为临床提供了坚实的循证依据，uHCC的治疗正逐步从“单一模式”迈向“局部与系统有机结合”的新格局。这不仅意味着治疗模式的升级，更标志着综合管理理念的深化。“6-and-12”模型等分层工具的应用，为精准识别最佳获益人群、指导个体化决策提供了有力支持。能预见，uHCC的治疗将更看重个体化、循证化与全程管理，通过优化联合方案、强化人群分层、探索多维度的治疗组合，最大限度延长患者生存周期，提升生活品质，并不断推动我们国家肝癌诊疗体系的创新与完善。
凭借独特的药理学优势，帕博利珠单抗在多种肿瘤中取得了显著疗效，持续推动肿瘤精准治疗的发展。自2018年进入中国以来，帕博利珠单抗适应证不断拓展，迄今已获批19项适应证。此次新适应症的获批源于LEAP-012研究取得的优异结果，与仑伐替尼联合TACE，用来医治不可切除的非转移性HCC患者，自此帕博利珠单抗正式从肝癌二线进军到肝癌一线治疗。期待在未来，帕博利珠单抗能够持续探索更多创新治疗模式，为全球肿瘤患者带来更多的生存希望。
国家卫生健康委《原发性肝癌诊疗规范》2017、2019、《原发性肝癌诊疗指南》2022、2024版撰写专家委员会秘书长
卫健委原发性肝癌诊疗规范专委会介入治疗组副组长（2011版、2017版、2019版和2022版）
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